吲哚并[2,1-a]異喹啉骨架在許多生物活性分子和天然産物中是重要的結構單元，可以作為雌激素受體抑制劑、Vinpocetine和Vincamine等藥物的核心骨架（Fig 1）。因此，關于構建吲哚并[2,1-a]異喹啉類化合物的方法引起了合成化學家和藥物化學家的廣泛關注。近年來，文獻中報道了合成吲哚并[2,1-a]異喹啉骨架的各種策略。其中，過渡金屬催化的環化和自由基環化級聯方法得到了廣泛的探索。盡管在這一領域取得了重要突破，但仍然需要開發方便有效的方法，直接獲得高度官能化的吲哚并[2,1-a]異喹啉衍生物。

另一方面，钯催化的羰基化策略已被證明是合成羰基化合物的一種強有力的方法。由于一氧化碳（CO）的毒性，已經開發了許多CO替代物，如TFBen、 Mo（CO）6、甲酸酯、和甲酸。沿着這一思路，使用甲酸酯作為羰基來源的钯催化級聯羰基化取得了相當大的進展。例如，Zhang課題組開發了一種以甲酸芳基酯為羰基源的Pd催化的對映選擇性分子内羰基化Heck反應，得到了一系列産率高、對映選擇性高的3,4-二氫異喹啉季铵鹽（Scheme 1a）（Chem. Sci. 2019, 10, 9853-9858）。随後，Wu課題組報道了氨基吡啶與酯組裝官能化氮雜吲哚衍生物的Pd催化級聯Heck環化/羰基化反應（Scheme 1a）（Chem. Commun. 2022, 58, 6825-6828）。2021年，Xu團隊實現了含環丁酮的芳基碘化物與甲酸芳基酯的Pd催化羰基化C-C鍵活化，提供一系列帶有酯基的茚酮（Scheme 1b）（Org. Chem. Front. 2021, 8, 3398-3403）。鑒于吲哚并[2,1-a]異喹啉及酯類衍生物的重要藥理學特征，将有價值的酯基摻入吲哚并[2,1-a]異喹啉部分将是非常理想的，并可能為發現新的具有生物活性的潛在藥物提供機會。随着作者對合成含氮雜環的持續興趣（Chem. Commun. 2012, 48, 8012-8014），基于此，澳门京葡娱乐网陳樹峰、王樂明團隊報告了使用甲酸芳基酯作為CO源的吲哚Pd催化級聯分子内Heck環化/羰基化反應，以提供一系列酯取代的吲哚并[2,1-a]異喹啉（Scheme 1c）。此外，通過使用手性膦配體也實現了不對稱版本，從而以良好的産率和對映選擇性得到吲哚并[2,1-a]異喹啉産物。

實驗結果

基于上述實驗結果和文獻中的報道，作者提出了可能反應機理。反應開始于钯(II)與膦配體反應生成活性的钯(0)複合物。钯(0)複合物與碘代吲哚發生氧化加成反應，形成芳基钯(II)中間體A。中間體A通過分子内Heck環化反應生成烷基钯(II)物種B。在堿存在下，由芳基甲酸酯釋放的CO發生遷移插入，将中間體B轉化為酰基钯(II)物種C。酚作為親核試劑攻擊中間體C，生成預期的産物3aa，并通過随後的還原消除再生活性钯(0)絡合物。