近日，澳门京葡娱乐网郭碩研究員團隊基于前期研究基礎，開發了一種新穎的三氟甲基芳烴的精準 C-F 鍵脫氟反應。該策略采用光誘導電子供體 - 受體（ EDA ）策略，通過不同電性的硫醇實現廣泛的三氟甲基芳烴的精确 C(sp³)-F 鍵的脫氟功能化。成功實現了三氟甲基芳烴的脫氟質子化、脫氟氫化烷基化、脫氟烷基磺酰化及脫氟烷基硫化反應。相關工作近期作為封面文章連續在國際著名化學期刊 Green Chemistry 發表兩篇文章。題目分别為 “A General Photocatalytic Hydrodefluorination and Defluoroalkylation of Electronically-Variable ArCF₃ by Changing Commercially-Available Arenethiolates” “Light-induced Aryldifluoromethyl-Sulfonylation/thioetherification of Alkenes using Arenethiolates as a Photoreductantand Sulfur Source” （論文鍊接： https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2024/gc/d3gc05041 f ， https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2023/gc/d3gc03471b ）。封面文章由澳门京葡娱乐网博士生姜遠洋和碩士生韓辰鏽作為文章共同第一作者，另一篇文章由澳门京葡娱乐网博士生李佳宇、碩士生郭子朋和博士生張小鳳作為文章共同第一作者，西安電子科技大學梁廣超副教授完成了 DFT 計算部分，澳门京葡娱乐网郭碩研究員為文章通訊作者。澳门京葡娱乐网為兩篇文章第一完成單位。

通過循環伏安法測試，研究中發現三氟甲基芳烴的還原電勢相當寬泛。文章根據ArCF₃化合物的還原電位，合理選擇使用電性不同的芳烴硫醇進行選擇性脫氟。在硫醇對ArCF₃的選擇性脫氟方面是否起着關鍵作用，進行了密度泛函理論（DFT）計算。實驗結果和DFT計算結果成功地證明了文章“量體裁衣”策略的優勢和可行性。

圖1. 反應簡介

反應結果證明了該反應較好的化學選擇性，第一次脫氟加氫後C-F鍵的過度還原被抑制。反應具有寬泛的底物适用範圍和良好的官能團耐受性。文章進一步嘗試将該方案應用于ArCF₃的脫氟烷基化。幾種生物活性骨架以中等産率引入ArCF₃中，包括Cinacacet、衍生葡萄糖和三氟哌嗪。同時測試了相關的烯烴，如(±)-布洛芬、萘普生、丁香酚、β-蒎烯、(+)-薄荷醇和(+)-cedrol等衍生烯烴均可較好耐受。

圖2. 脫氟質子化反應

第二篇文章中三氟甲基芳烴一步轉化為具有高價值的芳基二氟甲基和硫醚的結構單元，實現了芳基三氟甲基類藥物的快速後期修飾。三氟甲基芳烴發生選擇性C-F鍵活化，硫醇鹽物種承擔雙重角色，既充當還原劑又充當反應物。此外，該反應成功地進行了克級反應和衍生化反應，從而強調了該方法的實用性。

圖3. 脫氟烷基磺酰化反應

文章還在不氧化的情況下獲得并分離芳基二氟甲基硫醚化産物。文章考察了各種複雜的烯烴分子體系，許多帶有藥物分子片段的烯烴衍生物，包括L-酪氨酸、生育酚、(S)-(+)-布洛芬、薄荷醇和雌酮等衍生物，都可以順利地轉化為芳基二氟甲基硫醚化産物。此外，該反應同樣能夠适用于複雜的三氟甲基芳烴體系，如三氟拉嗪、雙丙酮-D-葡萄糖和二氫膽固醇等。

圖4. 脫氟烷基硫化反應

文章通過選擇相應不同還原電位的硫醇，以通過光誘導EDA策略實現三氟甲基芳烴的選擇性脫氟。反應中，各種給電子和吸電子官能團被很好地兼容。同時，反應具有高度的脫氟選擇性，幾乎不發生過度脫氟。

 

該研究受到國家自然科學基金（22261037）、内蒙古自治區自然科學基金（2021BS02002）以及内蒙古自治區教育廳（NJYT22091)的支持。

 

通訊作者簡介：

郭碩

澳门京葡娱乐网研究員，博士生導師，内蒙古自治區“新世紀321人才工程”人選。近年來，郭碩博士以有機氟化學方法學研究為基礎，設計合成一系列有潛在藥用價值的含二氟甲基、三氟甲硫基和三氟甲氧基等含氟有機功能分子。在Nat. Chem., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed. 等學術期刊上發表論文10餘篇，參與撰書1部。